先天性巨結腸的病因有很多種，其中，醫(yī)學界主流觀點是我們的遠端結腸腸壁肌間神經(jīng)叢內(nèi)神經(jīng)節(jié)出了問題，例如，缺失了其神經(jīng)節(jié)細胞，或者，神經(jīng)節(jié)細胞有所減少。

另外，此病還和母親懷孕時期感染病毒有關，或者是存在家族遺傳性。這些因素都會導致孩童誘發(fā)先天性巨結腸。胎兒的結腸發(fā)育出現(xiàn)問題，大約是在十二周左右，此時腦部神經(jīng)發(fā)育完成，開始發(fā)育下部的神經(jīng)。此時若環(huán)境出現(xiàn)問題，母親感染病毒，外胚層神經(jīng)嵴細胞沒有移到孩童腸壁內(nèi)，導致結腸遠端沒有發(fā)育神經(jīng)節(jié)細胞，孩童會得巨結腸。

孩童得先天性巨結腸還和RET基因、神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白基因-1、內(nèi)皮素-B基因及內(nèi)皮素-3基因有關系。

在最新研究中，發(fā)現(xiàn)了一個情況，先天性巨結腸患者和經(jīng)常發(fā)病的家族都有基因突變的情況，主要是RET基因。先天性巨結腸越嚴重，RET基因的突變情況越明顯。

先天性巨結腸的直接病因是功能性梗阻，由于無神經(jīng)節(jié)細胞的患腸常常痙攣，括約肌緊繃不協(xié)調(diào)，收縮的患腸淤積了大量的廢氣、殘渣。最后使腸壁碩大豐滿，形成了巨結腸。